低Ca、低Mgの土壌の地域でALSが多発していた機序の考察をする。
背景の詳細は以下の記事を参照。
ALSガイドライン2023 に記載されているALSの原因・病態は
●遺伝的要因と非遺伝的要因が存在するが,両者にはグルタミン酸による神経毒性,蛋白質分解不全や RNA 代謝異常,小胞体ストレス,酸化ストレス,神経炎症など多くの共通病態が想定されている.
●家族性 ALS では原因遺伝子の機能低下ないしは変異蛋白質の毒性獲得,あるいはその両者による神経変性が想定され,孤発性 ALS では異常封入体を構成する TDP-43 が病原蛋白質と想定されている.
となっている。基本的には決定的な一つの原因があるわけではなく、炎症を除けばもともと正常に働いていた人体におけるシステムの複数個所での異常の蓄積が運動ニューロン死を起こすと推測されている。
私は、これらの異常の上流の原因として、ミネラルの欠乏を考えている。
つまり、ミネラルの欠乏より人体の恒常性が破綻したと表現できる。
以下、わかりやすいように大雑把に骨格だけ取り上げて記載した。
人類はホモ・サピエンスから進化したさまざまな遺伝子と生理的性質をそのまま保持している。遺伝子による人類の設計図は、近年始まったばかりの農耕や文明生活より動物と共に森林などで狩猟採集をしていたずっと前の生活とほぼ同じと考えられる。
１．水の循環
人類の生命の保持に最も重要なものは「水」である。人間の身体のほとんどは水でできている。成長とともに割合は変わるが、成人の60－65％は水である。海から陸に上がった人類の祖先にとって、貴重な水を保持するシステムが最優先で働いていることは理解しやすいと思う。本筋ではないため細かい生理的なメカニズムは割愛する。
＜身体と水の流れ＞
口から水を摂取→腸で吸収→体の細胞で消費→尿・大便として排泄
まずはイメージを共有したい。人間の身体は水を自分で作れない。
外から口を通して取り入れたものが、身体で消費されて、残りが体外に出ていく。
常にこれが保たれており、生きていくためには、水のin-outのバランスが取れていることが必須である。
これが止まると数日で死んでしまう。繰り返しになるが、この水に関わるシステムは最優先で動いている。
水が不足する体内のその他のシステムも機能しない。老廃物が体内に溜まっていても、その排泄は水の制約を受ける。つまり、腎臓や便から不要なものを排出するとしても水分を必ず必要とするのである。
２．エネルギーの循環
人が生きていくためには、水だけでは足りない。細胞や臓器が活動するためのエネルギーが必要である。一般的にエネルギーのことをカロリーで表現しており、カロリーは車に例えるとガソリンにあたる。人はガソリンそのものを身体外から給油するのではなく、材料を仕入れて体内で作る。その材料は、炭水化物、タンパク質、脂質である。
＜身体とエネルギーの流れ＞
口から摂取→腸で吸収→体の細胞で消費→尿・大便として排泄
もう一度イメージを共有したい。人間の身体はエネルギーを自分で作れない。
外から口を通して取り入れたものが、身体で消費されて、残りが体外に出ていく。
生きていくためには、エネルギーのin-outのバランスが取れていることが必要である。
この時間軸は水よりは長い。人は2週間くらい食べなくでも水だけで生きれると聞いたことがあるだろう。
かつてヒトが狩猟採集生活だった頃、数日食べられないことは頻回にあった。このような時、つまり、inが止まった場合、身体のエネルギーはどこから調達するのだろうか。答えは、人体の「筋肉や脂肪」からエネルギーを取り出すである。これはよく知られている事実であり、これらの組織にはもともとエネルギーの貯蔵庫としての役割がある。
３．無機質（ミネラル）の循環
多くの人が誤解しているが、エネルギー（カロリー）と栄養はイコールではない。かつての狩猟採集時代ではカロリー＝栄養でも間違いではなかった。木の実や動物・魚などにはカロリーも栄養もバランスよく含まれていた。しかし、加工食品があふれるようになり、スナック菓子やインスタント食品にはカロリーはあっても栄養はわずかしかない。そういう食べ物が増えた。
栄養とはタンパク質、脂質、糖質（炭水化物）、ビタミン、ミネラルを含む、
人が生きていくうえで欠かせない身体を作り、活かすものである。
車の例えだとガソリンに加えてエンジンをかける鍵が必要である。その鍵は無機質とビタミンである。
無機質とは、生物の性質を有さない物質で、一般的には炭素・水素・窒素・酸素以外の元素で構成される。ミネラルとも呼ばれる。
＜身体とミネラルの流れ＞
口から摂取→腸で吸収→体の細胞で消費→尿・大便にして排泄
改めてイメージを共有したい。人間の身体はミネラル・ビタミンを自分で作れない。
外から口を通して取り入れたものが、身体で消費されて、残りが体外に出ていく。
生きていくためには、ミネラルのin-outのバランスが取れていることが必須である。この時間軸はエネルギーより長く、ミネラルのうち鉄や亜鉛は200－300日分くらいの体内の貯蔵がある。貯蔵はあるが限りはある。
ミネラルが不足・欠乏すると身体の恒常性が維持できなくなる。ミネラルは単なるガソリンではなく、身体の恒常性というシステム維持の鍵であり、不足時のイメージは下図のようなゆるやかな体の崩壊である。
４．ミネラルが不足した時 起こること
日本人男性におけるMg不足は一般的なようである。しかし、それで病気が多発しているというニュースは聞かない。
ビタミンやミネラルが不足すると、疾病や成長障害が起こりうる
教科書をみると以上のようにまとめられている。あまり詳しく書いているものはない。
よってCaやMgが不足していった場合、身体の中で何が起こっているかを想像してみたい。ただし、ここでは急速にミネラルを失った状態ではなく（このケースは低Ca血症や低Mg血症として教科書に記載がある）、非常にゆっくりと足りない状態が持続した場合、身体でどのような反応が起こるか…つまり代償を考えたい。代償とは、本来必要なミネラルが不足してきた場合、身体がその不足を補おうと、ミネラルを節約し、体内の代謝の方法を変えるなどのことで、前述の低Mg血症とは異なる症状につながると考える。
表題の土壌にミネラルが少ないとはそういう状態であると思う。
① カルシウムが慢性的に不足した場合
カルシウム体内動態は 骨99％ 血液・その他 1％ である。カルシウム摂取が不足したとしてもカルシウムの貯蔵庫である骨からカルシウムが動員されるため、不足することにはならない。カルシウムは常に骨からでたり,入ったりをくり返している。主に副甲状腺ホルモン（PTH）、ビタミンD、カルシトニンによって調整され、血清Caは腸管からの吸収、骨吸収と骨形成のバランス、腎臓からの排泄の調整によって一定に維持されている。
慢性的にカルシウム摂取が不足した場合、上記のホルモンを通して骨に存在するカルシウムが血液に供給される。歯や骨がもろくなる骨粗鬆症が進行する。
まとめると、カルシウム不足は骨粗鬆症を起こすが、生体内の恒常性への影響は限定的である。
参考：カルシウム、マグネシウムの生体内での挙動 糸川 Ingrganic Materials, Vol.1,No252(1994)
② マグネシウムが慢性的に不足した場合
マグネシウムとは人にとって欠かすことのできない非常に大切なミネラルであり、教科書には以下のようにまとめられている。
Mgは種種の代謝の基本的反応の必須イオンとして重要な役割を果たし、300種類以上の酵素がその活性化にMgを必要とします。特に、リン酸伝達反応とATPが関与する酵素反応にMgがアクチベーターとして必須であることから、細胞膜機能、アミノ酸の活性化、DNA合成、タンパク質合成、リン酸化、筋収縮など細胞レベルのエネルギー代謝に不可欠です。
最新臨床検査のABC 日本医師会雑誌
そしてマグネシウム欠乏は、以下のように記載される。
マグネシウム欠乏の症状の主要なものは神経・精神障害と循環器障害である。神経症状としては神経過敏症,振戦(筋肉の不随意的なふるえ),テタニーなどが認められる。精神症状は抑うつ症,妄想,不安感,興奮,錯乱などが見られる。循環器障害は不整脈で,期外収縮,頻脈,心室性細動が起こる。
しかし,このような症状は血中のマグネシウム低下により出現するものであり、低マグネシウム血症である。低マグネシウム血症による症状はマグネシウムの補充により速やかに改善するため、血液という局所での急性変化により引き起こされるものである。
一方で、体内マグネシウムの相対的不足が続いた場合は、ただちに血液中のマグネシウム不足とはならない。血液内と血液外のマグネシウム欠乏は分けて考える必要がある。
マグネシウムの体内動態は 骨65％ 筋27％ その他の組織6-7％ 細胞外液1％ である。マグネシウムについても骨が貯蔵庫となっており,マグネシウムが欠乏すると骨からマグネシウムが遊離され利用される。副甲状腺ホルモンは骨からカルシウムと共にマグネシウムの遊離を調節する作用を有すると考えられる。しかし,マグネシウム欠乏はつねにカルシウム代謝に影響をおよぼし,副甲状腺ホルモンはカルシウム代謝により敏感であるから、単独のマグネシウム代謝に対する作用を見いだすことはきわめて困難との報告されている。
ヒトの体内でエネルギー源となるもっとも重要な酵素であるATPaseはマグネシウムを必要とする酵素であり,まず基質のATPがマグネシウムと結合し,ついで酵素がはたらく。マグネシウム不足は細胞がエネルギーを産生する機構に影響するにもかかわらず、ヒトは血清マグネシウム濃度を維持するための特異的なホルモンは存在しない。腸管・尿細管における局所的な吸収・再吸収の調整により、血清マグネシウムは一定の範囲に維持されている。
参考：日本内科学会雑誌 111:934－940,2022.
一方で、体内Mg量と血清Mg値は必ずしも相関しないとされている。
参考：カルシウム、マグネシウム代謝の考え方 日腎会誌 50（2）：91-96, 2008
つまり、Mgは生命維持に必要であることからホルモンなどを使わなくとも体内Mg欠乏が直ちに血清Mg値に反映されないような、何らかの代償機構が存在することが示唆される。大幅な低マグネシウム血症は低カルシウム血症を引き起こすため、この場合は、カルシウム濃度の調整として骨からの供給が働くと考えられる。私は、その前のレベル、相対的に体内マグネシウムが不足した状態でも働く代償があるのではないかと思う。そして身体のMgは骨以外の臓器では筋肉に多い。
引用：マグネシウム不足は突然死にも関連するの？〜インスリン抵抗性を介して糖尿病の原因に〜 | メディカルノート (medicalnote.jp)
大規模な疫学研究にて、Mg摂取量が不足すると、メタボリックシンドローム（メタボ）や2型糖尿病の発症、糖尿病性腎症の悪化、高血圧、血管の石灰化の進行、心筋虚血や危険な不整脈による突然死のリスクを高める可能性が指摘されている。
インスリン抵抗性
なぜマグネシウム不足が持続すると糖尿病になり易くなるのか。そのKey wordはインスリン抵抗性です。
マグネシウムが不足すると血糖を下げるインスリンの作用が減弱＝インスリン抵抗性が高まり、血糖が上昇します。そして、インスリン抵抗性が生ずるとマグネシウムが尿中に失われ易くなり、摂取不足とあいまってマグネシウム不足・インスリン抵抗性がさらに増悪、糖尿病に進行していきます。
引用：マグネシウム不足は突然死にも関連するの？〜インスリン抵抗性を介して糖尿病の原因に〜 | メディカルノート (medicalnote.jp)
血中マグネシウムはインスリンが骨格筋の細胞の表面にある「インスリン受容体」に結合し易くしています。インスリンが正常に働くためにはインスリン受容体にしっかり結合しなければなりません。血中のマグネシウムが不足しているとこの結合がうまくゆかなくなります。
インスリンがインスリン受容体にしっかり結合すると受容体がリン酸化され、血中の糖分（グルコース）を骨格筋細胞内へ取り込む輸送体GLUT4を細胞膜に移行させ、血中のグルコースを骨格筋へ取り込み、エネルギー源として効率よく使えるようになります。一方、インスリン受容体のリン酸化、GLUT4の細胞膜への移行には細胞内の十分なマグネシウムの存在が不可欠で、細胞内マグネシウムが不足するとこの働きがうまくゆかなくなります。従って、血中および細胞内のマグネシウムが不足すると、糖分(グルコース)を骨格筋に効率よく取り込みエネルギー源として使うことができなくなる、つまり、インスリンが効きにくい、抵抗性が生ずることになります。
他方、インスリン抵抗性は、腎尿細管でのマグネシウムの再吸収を減少させ、マグネシウムの尿中排泄を増やし、マグネシウム不足を持続させるという悪循環を形成します。
以上より、体内でマグネシウム不足している状態とは、マグネシウムが細胞内で不足している状態と言い換えることができる（血液中ではない）。
話が複雑になってきたため、いったんここで切りたいと思います。
